Αμυντική συμμαχία με τη Δύση – Καταλανοί, Πάπας, Βενετία (1460 - 1540)
Η Μονεμβασιά έπρεπε τώρα πραγματικά μόνη της να αντιμετωπίσει την απειλή των Τούρκων, η οποία μόνο προσωρινά φάνηκε ότι παρήλθε. Υπό αυτές τις περιστάσεις, εμφανίστηκε προ των πυλών της μία ομάδα καταλανών στρατιωτών, από τις πολλές που υπήρχαν τότε στην Ελλάδα και τάσσονταν έναντι αμοιβής στη διάθεση κάθε πλευράς (Φράγκων, Ελλήνων, Τούρκων). Στον αρχηγό τους Λοπέζ ντε Μπαλτά, παρέδωσαν οι Άρχοντες τα κλειδιά της πόλης, για να εξασφαλίσουν την προστασία και τη βοήθεια του με τους μισθοφόρους του. Όμως πολύ γρήγορα, αποδείχθηκε ότι ο Καταλανός αυτός ήταν ένας ποταπός τυραννίσκος και δικτάτορας, τον οποίο οι περήφανοι Μονεμβασίτες έδιωξαν τόσο γρήγορα, όσο γρήγορα είχαν καλέσει.
Μια επόμενη προσπάθεια για να προστατεύσουν την πόλη τους, ήταν να υποταχθούν στον Πανυψηλότατο Πάπα της Ρώμης, Πίο τον 2ο, ο οποίος έσπευσε χωρίς αναβολή να στείλει έναν παπικό κυβερνήτη στη Μονεμβασιά, αυτόν τον προμαχώνα της ορθοδοξίας, ώστε να τη φέρει υπό την τιάρα του. Κι αυτή όμως η λύση δεν απέδωσε για πολύ, διότι πολύ σύντομα ερέθισαν τα πνεύματα οι προσπάθειες του Πάπα να συνδυάσει την εγκόσμια κυριαρχία με την πνευματική, παρά τα δείγματα δυσαρέσκειας στη Μονεμβασιά. Επιπλέον, ούτε η στρατιωτική, ούτε η πολιτική δύναμη του Πάπα ήταν τόσο ισχυρή, ώστε να αντέξει τη συνεχή πίεση της Τουρκικής Αυτοκρατορίας. Έτσι, μετά από τέσσερα χρόνια, το 1464, αναγκάστηκε ο αρμοστής του Πάπα να εγκαταλείψει τη θέση του. Αυτό συνέβη, όπως αναφέρει ένας Έλληνας ιστοριογράφος, περισσότερο από αδυναμία και έλλειψη βοηθείας, παρά από δική του θέληση.
Τελευταία ελπίδα απέμεινε η δυνατότερη θαλασσοκράτειρα στην ανατολική Μεσόγειο, η Βενετία. Βασιζόμενη σε έναν ισχυρότατο πολεμικό στόλο, η Δημοκρατία του Αγίου Μάρκου αντιλαμβανόταν, ήδη από το έτος 1000, ότι ήταν σε θέση να αναπτύξει μία ευρύτερη αυτοκρατορία στην Ανατολική Μεσόγειο. Η ιδιορρυθμία της έγκειτο στο ότι δεν την ενδιέφερε η έκταση αυτής της αυτοκρατορίας με την προσάρτηση περιοχών, αλλά σχεδόν πάντοτε η προσάρτηση παράκτιων πόλεων, νησιών και βάσεων με πρόσβαση στη θάλασσα ή ακόμα και περιοχών με εμπορικά προνόμια στην επικράτεια. Η επέκταση της βενετσιάνικης δύναμης απέβαινε πάντα εις βάρος της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας και έτσι ήταν σίγουρο πλέον ότι το τελευταίο κατάλοιπο της, η Μονεμβασιά, λόγω της πίεσης από παντού, μια μέρα θα κατέφευγε στην προστασία της. Δεν ήταν εύκολο, φυσικά για τους περήφανους Μονεμβασίτες να υποταχθούν και να εξαρτηθούν από την παλιά τους αυτή ανταγωνίστρια.
Αν και η συνεχής κατάκτηση όλο και περισσότερων εδαφών από την Οθωμανική Αυτοκρατορία σήμαινε αδυναμία και εξασθένηση της βενετσιάνικης δύναμης, που είχε αρχίσει ήδη από τον 13ο αιώνα, η Μονεμβασιά υπό την κυριαρχία των Βενετών (1464 – 1540), για ογδόντα χρόνια σχεδόν, διήλθε μία περίοδο ησυχίας και προόδου. Για τους Βενετούς, η προσάρτηση της Μονεμβασιάς, την οποία ονόμαζαν „Νεάπολη της Μαλβασίας“ δημιούργησε έναν αξιόλογο σύνδεσμο με τις άλλες ανατολικές και βόρειες κατακτήσεις τους: το Ναύπλιον, το οποίο ονόμαζαν „Νεάπολη της Ρωμανίας“ και τα νησιά του Αιγαίου.
Τη θέση του Αυτοκρατορικού Κυβερνήτη στο κάστρο της Μονεμβασιάς κατέλαβε ένας αντιπρόσωπος της Βενετίας, „Ποδεστάτος“, ο οποίος άλλαζε κάθε δύο χρόνια. Οι διετείς αναφορές, που έπρεπε να στέλνει στη Βενετία και οι οποίες τώρα φυλάσσονται σε βενετικά αρχεία και βιβλιοθήκες, αναπαριστούν με λεπτομέρεια την κατάσταση της πόλης αυτής της περιόδου. Η Βενετία επικύρωσε, όπως και όλοι οι προηγούμενοι κυρίαρχοι, τα προνόμια της πόλης, και αντίθετα με τον Πάπα, η εμπορική αυτή Δημοκρατία δεν προσπάθησε να επηρεάσει με κανένα τρόπο το θρησκευτικό status quo. Έτσι από την αρχή αποφεύχθηκαν πολλές προστριβές.
Η διακυβέρνηση των Ποδεστάτων ήταν συνετή και ανεκτική, διότι το όφελος της Μονεμβασιάς ήταν συγχρόνως και όφελος της Βενετίας. Οι αμυντικές εγκαταστάσεις επισκευάστηκαν και ισχυροποιήθηκαν, οι εκκλησίες αναστηλώθηκαν και το εμπόριο ευημερούσε. Η ευημερία της πόλης διαφαίνεται και από την οικοδομική δραστηριότητα της εποχής. Για παράδειγμα, προστέθηκε στην Αγία Σοφία, στην Άνω Πόλη, η βενετσιάνικη στοά. Ένα έγγραφο της εποχής πληροφορεί για τις δραστηριότητες αλλά και τις διακοσμητικές συνήθειες των πλουσίων οικογενειών της Μονεμβασιάς. Σε μιαν αναφορά προς έναν γερουσιαστή της Βενετίας, το 1527, ορισμένοι πολίτες της Μονεμβασιάς διαμαρτύρονταν, για το ότι ο βενετός Ποδεστάτος τους απαγόρευσε να χρησιμοποιούν τα μάρμαρα από τα ερείπια του αρχαίου ναού και των οικημάτων της πόλης Επιδαύρου - Λιμηράς, στην άλλη όχθη του κόλπου, μία πρακτική, την οποία ήδη για πολύ καιρό θεωρούσαν δικαίωμά τους. Τα πολυάριθμα κομμάτια μαρμάρων, τα οποία και σήμερα ακόμα βρίσκονται στα υποστηρίγματα θυρών και παραθύρων αλλά και σε σκαλοπάτια και τοιχοδομές, το επιβεβαιώνουν.
Η βενετσιάνικη επιρροή διακρίνεται και σήμερα σε αρκετά κτίσματα και διακοσμήσεις. Το μαρμάρινο ανάγλυφο, „Λιοντάρι του Μάρκου“, που „φυλάττει“ τη θύρα της επισκοπικής κατοικίας, μαρτυρά την παρουσία της Γαληνοτάτης Δημοκρατίας του Αγίου Μάρκου στη Μονεμβασιά. Ένα βενετσιάνικο κάλυμμα πηγαδιού, με δύο οικόσημα και τα αρχικά του ονόματος του Ποδεστάτου Σεβαστιανού Ρενιέρ από το 1514, είναι τοποθετημένο σήμερα μαζί με άλλα ευρήματα στο πρώην τζαμί.
Η Μονεμβασιά όμως, βρέθηκε στο πλευρό ενός δύοντος αστέρα. Ήδη από τον 13ο αιώνα, η Βενετία βρισκόταν σε διαρκή ρήξη με την Οθωμανική Αυτοκρατορία, η οποία ακολουθούσε ανοδική πορεία, προς την κυριαρχία της ανατολικής Μεσογείου. Μετά την πτώση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας, μοναδικός σοβαρός αντίπαλος της νέας μεγάλης δύναμης απέμεινε η Δημοκρατία του Αγίου Μάρκου. Πολύ σύντομα οι διαρκείς εχθροπραξίες κατέληξαν σε αμυντικούς αγώνες και οπισθοχωρήσεις της Βενετίας. Από την εποχή της προώθησης των Τούρκων στον Μοριά ήταν η Μονεμβασιά το μήλον της έριδος μεταξύ Τούρκων και Βενετών, καθώς και οι δύο αγωνίζονταν για το ποιος θα κατακτήσει και ποιος θα κρατηθεί σ’ αυτό το οχυρό.
Μέχρι τη συμφωνία ειρήνης μεταξύ Βενετών και Τούρκων, το 1502 - 1503, η Μονεμβασιά έλαβε ελάχιστο ή καθόλου μέρος σ’ αυτές τις εχθροπραξίες. Ο πόλεμος όμως που ακολούθησε λίγο αργότερα μεταξύ των δύο δυνάμεων, προξένησε στη Μονεμβασιά θύματα και μεγάλες ζημιές. Τα κτήματα και οι περιουσίες των Μονεμβασιτών στην Πελοποννησιακή ακτή περιέρχονταν όλο και περισσότερο στην κυριαρχία των Τούρκων, έτσι ώστε να χάνει η πόλη τα γεωργικά της προϊόντα, τόσο αυτά που προορίζονταν για το εμπόριο, όσο κι αυτά που χρειαζόταν για εσωτερική κατανάλωση. Οι αμπελώνες για το περίφημο κρασί, και τα αγροκτήματα στις Βηλιές και στα Βάτικα, βρίσκονταν υπό την κατοχή των Τούρκων. Φυσικά η πόλη έμεινε απάτητη και άπαρτη, όπως και όλους τους αιώνες πριν, όμως η αποκοπή από αυτές τις πηγές εφοδίων προξένησε προβλήματα ζωτικής σημασίας, ώστε να εξαρτάται από τη βοήθεια της Βενετίας και να αποδυναμωθεί η θέση της ως στρατιωτική βάση στην περιοχή. Ο νέος πόλεμος, που κήρυξε ο Σουλτάνος Σουλεϊμάν, ο Μεγαλοπρεπής, το 1537, τερματίστηκε ύστερα από μία ναυμαχία στην Πρέβεζα, με μία δυσμενή συμφωνία ειρήνης για τη Βενετία και τους συμμάχους της, Πάπα Παύλο, τον 3ο και αυτοκράτορα Κάρολο, τον 5ο. Οι ιστορικοί χαρακτήρισαν αυτήν την συμφωνία μειωτική και επονειδιστη για τη Βενετία, αφού αναγκάστηκε εκ των πραγμάτων, να εγκαταλείψει όλα τα δικαιώματά της από τις τελευταίες της κατακτήσεις στον Μοριά, το Ναύπλιο και τη Μονεμβασιά. Δεν κατακτήθηκαν βέβαια αυτά τα δύο οχυρά, αλλά η βενετσιάνικη δύναμη δεν ήταν πλέον τόσο ισχυρή, ώστε να μπορέσει να τα κρατήσει. Κατ’ αυτόν τον τρόπο αποφεύχθηκαν οι καταστροφές και η παράλογη αιματοχυσία των κατοίκων των δύο πόλεων, κάτι που ο γερουσιαστής της Βενετίας δεν ήξερε να εκτιμήσει, αφού διέταξε τον αποκεφαλισμό του αντιπροσώπου, που διαπραγματεύτηκε την ειρήνη, μετά την επιστροφή του στη Βενετία.